EscucharFerring Pharmaceuticals anunció el día de hoy la presentación en la Reunión científica anual de 2022 del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG) de siete análisis sobre RBX2660, un fármaco bioterapéutico vivo basado en microbiota en investigación que se estudia por su capacidad de reducir la infección por C. difficile (ICD) recurrente después de un tratamiento con antibióticos.
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Los datos que se presentaron fueron de un análisis post hoc de un subgrupo (respuesta clínica sostenida y seguridad de RBX2660 de 24 meses en participantes con infección por Clostridioides difficile recurrente: análisis de subgrupo; número de póster E0100) sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo del RBX2660 en el ensayo CD abierto de Fase 2 de PUNCH. Los participantes del ensayo fueron personas de 18 años en adelante con dos o más episodios de ICDr tratados con antibióticos de tratamiento estándar después de un episodio de ICD primario o dos o más episodios de ICD grave que hayan requerido internación. El éxito de tratamiento se definió como la ausencia de diarrea por ICD durante ocho semanas después de haber completado el tratamiento del estudio. Entre los 142 participantes tratados con RBX2660 (población evaluable), la respuesta sostenida al tratamiento seis, 12 y 24 meses después del tratamiento, respectivamente, se logró en un 98 %, 97,9 % y 93,5 % de los participantes menores de 65 años y en un 96,8 %, 93,1 %, y 88 % de los participantes de 65 años o mayores. Se observaron tasas de respuesta sostenida similares en participantes categorizados por sexo, raza y número de episodios de ICD anteriores. El análisis también demostró que los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) se informaron en un porcentaje similar de participantes entre los subgrupos demográficos entre los 6 y los 12 meses (rango: 31 % al 43 %) y entre los 12 y los 24 meses (rango: 23 % al 37 %). La mayoría de los EAET fueron gastrointestinales y de gravedad leve a moderada.
"La infección por C. difficile representa una carga significativa a la salud pública que puede causar un ciclo incesante de recurrencia, lo cual afecta la salud de una persona a largo plazo", dijo Elizabeth Garner, M.D. M.P.H., directora científica, Ferring Pharmaceuticals, EE. UU.
Dos análisis adicionales examinaron datos del programa clínico CD de PUNCH? e incluyeron análisis post hoc que sugerían una mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) para pacientes tratados con RBX2660. El impacto en la CVRS se basó en el Cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud de Clostridioides difficile (Cdiff32), un instrumento específico de la enfermedad validado con tres dominios (físico, mental y social), y un puntaje total (todos dentro del rango de 0 a 100, siendo 100 la mejor posibilidad).
El primer análisis (Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con un episodio anterior de infección por Clostridioides difficile recurrente: resultados del ensayo de RBX2660 sobre ICDr, controlado por el efecto placebo, aleatorizado y de Fase 3 [PUNCH CD3]; número de póster E0349), fue un análisis post hoc de CVRS durante un periodo de ocho semanas para un subgrupo de participantes en el ensayo PUNCH CD3 que experimentaron una primera recurrencia. El análisis incluyó a 66 participantes (76,6 %) con datos de Cdiff32 en el punto de referencia y en la semana 8 (43 RBX2660, 23 placebo). Los análisis no ajustados mostraron mayores mejorías en la CVRS con RBX2660 en comparación con el placebo para el puntaje total (13,5±5,7, p<0,05) y el dominio mental (16,2±6,0, p<0,01), con mejorías no significativas en los dominios físico (11,9±6,1, p=0,07) y social (7,6±7,5, p=0,45). Los análisis ajustados mostraron diferencias estadísticamente significativas (todos p<0,05) para un puntaje total (11,03, 95 % intervalo de confianza: [1,34; 20,72]) en los dominios físico (10,74, 95 % CI: [1,36; 20,13]) y mental (13,07, 95% CI: [2,02; 24,13]).
El segundo análisis post hoc (Calidad de vida relacionada con la salud de los participantes que respondieron y los que no respondieron al tratamiento en la semana 8: resultados del ensayo de RBX2660 controlado por el efecto placebo, aleatorizado y de Fase 3 sobre la infección por Clostridioides difficile [PUNCH CD3]; número de póster E0348) incluyó participantes que respondieron al tratamiento sin recurrencia (n=178; 125 RBX2660, 53 placebo) y participantes que no respondieron al tratamiento con recurrencia en C. difficile (n=7; 3 RBX2660, 4 placebo) en el ensayo PUNCH CD3. Entre los que respondieron al tratamiento, las mejorías desde el punto de referencia hasta la semana 8 fueron estadísticamente significativas (todos p<0,001) para ambos grupos y todos los puntajes de Cdiff32. Los análisis ajustados entre los participantes que respondieron al tratamiento encontraron una diferencia que favorecía al RBX2660 ante el placebo en la semana 8 para el dominio mental (7,4, 95 % CI: [0,33, 14,43], P<0,05). Entre los participantes que no respondieron al tratamiento, se observaron mejorías numéricas en los cuatro puntajes para el RBX2660, mientras que los puntajes se mantuvieron similares desde el punto de referencia hasta la semana 8 con el placebo.
"Estos dos análisis sugieren la capacidad del RBX2660 para ayudar a mejorar la calidad de vida relacionada con la salud para pacientes con ICD recurrente", dijo Paul Feuerstadt, M.D., F.A.C.G., A.G.A.F., Escuela de Medicina de la Universidad de Yale.
Presentaciones adicionales de datos en el ACG 2022
Se presentaron cuatro análisis adicionales en el ACG 2022, que examinaron la eficacia y la seguridad de RBX2660 en diferentes poblaciones, que incluyeron participantes con comorbilidades subyacentes. Estos análisis incluyeron lo siguiente:
-- Un análisis ad hoc de PUNCH CD3-OLS (un análisis provisional de un estudio abierto de Fase 3 indica la eficacia y la seguridad de RBX2660 en pacientes con infección por Clostridioides difficile recurrente; número de sesión 56). El PUNCH CD3-OLS es un estudio abierto, en curso y de fase 3 que evalúa la eficacia y la seguridad de RBX2660. Los participantes inscriptos fueron personas de 18 años o más con ICDr médicamente documentado, incluyendo los pacientes con una primera recurrencia y criterios de elegibilidad amplios. Después de recibir antibióticos de tratamiento estándar, los participantes recibieron una dosis única de RBX2660. Cuando se realizó este análisis, 483 participantes habían recibido RBX2660. El éxito del tratamiento se definió como permanecer libre de recurrencias durante 8 semanas después del tratamiento, y se logró en un 74,6 % de los participantes cuyos resultados se podían analizar (300/402), lo cual es congruente con un análisis ad hoc de 2021. Entre los participantes de respondieron al RBX2660 (n=300) que completaron seis meses de seguimiento (n=262), el 84 % (220/262) permaneció libre de recurrencias. Se informaron AAET en un 69 % de participantes tratados con RBX2660. La mayoría de los AAET fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza gastrointestinal, siendo la diarrea y el dolor abdominal los informados más comúnmente. Esta presentación oral recibió el extraordinario premio de investigación del Colegio Americano de Gastroenterología en la categoría Colon.
-- Un análisis ad hoc del PUNCH CD3-OLS (eficacia y seguridad de RBX2660 para reducir la infección por Clostridioides difficile recurrente en pacientes con comorbilidades gastrointestinales subyacentes; número de póster D0099) que involucró un subgrupo de participantes de una población modificada por intención de tratar (n=402) que presentaba comorbilidades GI (enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de intestino irritable, diverticulitis, enfermedad de intestino irritable, colitis inespecífica). Entre los participantes de la población de este subgrupo, el éxito del tratamiento, definido como permanecer libre de recurrencia de ICD durante ocho semanas después del tratamiento, se encontró entre el 75 % de aquellos tratados con RBX2660. Además, los resultados evaluados de seis meses encontraron que un 84 % de los participantes tratados con RBX2660 en los subgrupos con comorbilidades GI permaneció libre de recurrencias de ICD. Una respuesta clínica sostenida durante seis meses se mantuvo en participantes tratados con RBX2660 con y sin comorbilidades GI. En general, los eventos adversos y AAET fueron similares entre los participantes con y sin comorbilidades GI. La mayoría de los AAET fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza GI (en su mayoría, diarrea y dolor abdominal).
-- Un análisis ad hoc predefinido de PUNCH CD3 (eficacia y seguridad del RBX2660 en pacientes después de la primera recurrencia de infección por Clostridioides difficile: resultados de un estudio controlado por el efecto placebo, aleatorizado y de fase 3; número de póster D0100), observó la eficacia y la seguridad de RBX2660 en un subgrupo de participantes con un único episodio de ICDr previo a la inscripción en el estudio (86 de 276), quienes recibieron una única dosis a ciegas de RBX2660 o placebo. El éxito de tratamiento, definido como permanecer libre de recurrencia de ICD durante ocho semanas después del tratamiento, se logró en un 79,2 % (42/53) de aquellos tratados con RBX2660 en comparación con el 60,6 % (20/33) de aquellos tratados con placebo. Los participantes se monitorearon para detectar recurrencias durante seis meses y la mayoría de los que respondieron al tratamiento permanecieron libres de recurrencias durante este periodo de tiempo (RBX2660: 91 % [38/42]; placebo: 85 % [17/20]). Se informaron EAET en un 54,7 % (29/53) de los participantes tratados con RBX2660 y en un 33,3 % (11/33) de los participantes tratados con placebo, con eventos leves, en su mayoría gastrointestinales, como responsables de la diferencia.
-- Un análisis post hoc de un subgrupo del ensayo PUNCH CD3 (eficacia y seguridad de RBX2660 en pacientes con infección por Clostridioides difficile recurrente agrupados por edad y comorbilidades subyacentes; número de póster D0098), que evaluó los resultados de una población modificada por intención de tratar (mIDT) (n=262) agrupada por edad y comorbilidades subyacentes utilizando los puntajes de gravedad del Índice de comorbilidades de Charlson (ICC): leve, moderado o grave. El ICC es un índice comúnmente utilizado que incorpora 16 condiciones y la edad para estimar el riesgo de mortalidad a largo plazo con base en la carga de comorbilidad, con puntajes de ICC graves como indicadores de un mayor riesgo de muerte. El éxito del tratamiento se definió como permanecer libre de recurrencias de ICD ocho semanas después del tratamiento. En la población mIDT total, el 71 % de los participantes tratados con RBX2660 lograron el éxito del tratamiento, en comparación con el 62 % de los participantes tratados con placebo. El análisis observó que un mayor porcentaje de los participantes tratados con RBX2660 permaneció libre de recurrencias en comparación con los participantes tratados con placebo en la mayoría de los subgrupos: <65: 75 % vs. 76 % (leve), 70 % vs. 45 % (moderado), 75 % vs. 40 % (grave); edades de ?65 a <75 años: 100 % vs. 0 % (leve), 74 % vs. 63 % (moderado), 73 % vs. 50 % (grave); ?75 años: 50 % vs. 100 % (moderado), y 64 % vs. 63 % (grave). En la población de seguridad total (n=267), la incidencia total de EAET fue de un 52 % en participantes tratados con RBX2660 y un 42 % en participantes tratados con placebo. Entre los subgrupos, la mayoría de los EAET fueron de gravedad leve a moderada.
Acerca de la infección por C. difficile
C. difficile infection (CDI) es una enfermedad grave y potencialmente mortal que afecta a personas en todo el mundo. La C. difficile es una bacteria que provoca síntomas debilitantes como diarrea grave, fiebre, malestar o dolor estomacal, pérdida de apetito, náuseas y colitis (una inflamación del colon).1 Se calcula que la infección por C. difficile es responsable de hasta medio millón de enfermedades y miles de muertes al año solo en EE. UU., por lo que los CDC la consideran una amenaza a la salud pública que requiere de acción inmediata y urgente.1,2,3
La infección por C. difficile suele ser el comienzo de un ciclo vicioso de recurrencia, lo que causa una carga significativa para los pacientes y para el sistema de salud.4,5 Se ha estimado que hasta el 35 % de los casos de ICD recurren después del diagnóstico inicial y las personas que tienen una recurrencia corren un riesgo significativamente mayor de sufrir otras infecciones.6,7,8,9 Después de la primera recurrencia, se ha estimado que hasta el 65 % de los pacientes pueden llegar a desarrollar una recurrencia subsiguiente.8,9
Acerca de RBX2660
RBX2660 es un fármaco bioterapéutico vivo basado en microbiota en investigación que se estudia por su capacidad de reducir la recurrencia de la infección por C. difficile después del tratamiento con antibióticos. El RBX2660 ha recibido las designaciones de Medicamento huérfano y Terapia revolucionaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. El RBX2660 fue desarrollado por Rebiotix, una compañía de Ferring.
Acerca del ensayo clínico PUNCH? CD3 (identificador en Clinicaltrials.gov: NCT03244644)
PUNCH CD3 es un ensayo clínico controlado por el efecto placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, prospectivo y de fase 3 que evalúa la eficacia y la seguridad de RBX2660 en comparación con el placebo para prevenir la ICDr. El estudio incluyó adultos de 18 años o más que tuvieron al menos una recurrencia después de un episodio primario de ICD. Se realizó un seguimiento a los participantes de hasta 8 semanas para el análisis de la eficacia y de hasta seis meses para el análisis de la seguridad.
Acerca del ensayo clínico PUNCH? OLS (identificador de Clinicaltrials.gov: NCT02589847)
PUNCH OLS es un estudio abierto, multicéntrico, prospectivo y de fase 2 que evalúa la eficacia del RBX2660 en comparación con el control histórico tratado con antibióticos. El estudio incluyó adultos de 18 años o más que tuvieron al menos dos episodios recurrentes documentados de ICD después del episodio primario y completaron dos rondas de terapia con antibióticos orales estándar o experimentaron al menos dos episodios documentados de ICD grave que resultaron en internación. El objetivo de eficacia primario (éxito del tratamiento) se definió como la ausencia de diarrea asociada con C. difficile sin la necesidad de volver a recibir tratamiento para ICD y se determinó en la visita al consultorio en la octava semana. Un resultado secundario fue el perfil de seguridad del RBX2660, incluyendo los eventos adversos y la incidencia en ICD a lo largo de 24 meses después del tratamiento. Un análisis post hoc evaluó a los participantes que respondieron al tratamiento con RBX2660 que permanecieron libre de incidencia en ICD hasta 24 meses después del tratamiento.
Acerca de Ferring Pharmaceuticals
Ferring Pharmaceuticals es un grupo farmacéutico de especialidad, impulsado por la investigación que está comprometido con ayudar a las personas de todo el mundo a construir familias y vivir mejor. Con sede central en Saint-Prex, Suiza, Ferring es un líder en la medicina reproductiva y la salud maternal, y en áreas de especialidad dentro de la gastroenterología y la urología. Ferring ha estado desarrollando tratamientos para madres y bebés por más de 50 años y tiene un portafolio que cubre tratamientos desde la concepción hasta el nacimiento. Fundada en 1950 y de propiedad privada, Ferring hoy emplea alrededor de 6.000 personas en todo el mundo, tiene sus propias sucursales en operación en más de 50 países y vende sus productos en mercados de 110 países.
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Ferring está comprometido a explorar la unión fundamental entre el microbioma y la salud humana, comenzando con la amenaza de la infección por C. difficile recurrente. Ferring está trabajando para desarrollar nuevos fármacos terapéuticos basados en microbioma para abordar importantes necesidades pendientes y ayudar a las personas a vivir mejor. Conéctese con nosotros por nuestros canales dedicados al desarrollo de fármacos terapéuticos de microbioma en Twitter y LinkedIn.
Referencias:
-- Centros de Control y Prevención de Enfermedades. ¿Qué es C. Diff? 17 de diciembre, 2018. Disponible en: https://www.cdc.gov/cdiff/what-is.html
-- Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Las más grandes amenazas y datos, 14 de noviembre, 2019. Disponible en: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html
-- Fitzpatrick F, Barbut F. Breaking the cycle of recurrent Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect. 2012;18(supl. 6):2-4.
-- Centers for Disease Control and Prevention. 24 de junio, 2020. Disponible en: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/clostridioides-difficile-508.pdf
-- Feuerstadt P, et al. J Med Econ. 2020;23(6):603-609.
-- Riddle DJ, Dubberke ER. Clostridium difficile infection in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am. 2009;23(3):727-743.
-- Nelson WW, et al. Health care resource utilization and costs of recurrent Clostridioides difficile infection in the elderly: a real-world claims analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2021;27(7):828-838. doi: 10.18553/jmcp.2021.20395. Epub 2021 Mar 11.
-- Kelly, CP. Can we identify patients at high risk of recurrent Clostridium difficile infection? Clin Microbiol Infect. 2012;18(supl. 6):21-27.
-- Smits WK, et al. Clostridium difficile infection. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16020. doi: 10.1038/nrdp.2016.20.
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